Substanța P

Substanța P (P de la engl. "pain" = durere) este un neuropeptid a cărei principală funcție este aceea de a transmite durerea în sistemul nervos central. Din punct de vedere chimic este un polipeptid cu lanț scurt (11 aminoacizi: Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met). Funcțional, este un neurotransmițător și un neuromodulator.

Descoperire

Formula scheletică a substanței P.

Descoperirea inițială a Substanței P (SP) a fost în 1931 de către Ulf von Euler și John H. Gaddum ca un extract de țesut care a provocat contracția intestinală in vitro. Distribuția sa tisulară și acțiunile biologice au fost investigate în continuare în următoarele decenii. 

Structura de unsprezece aminoacizi a peptidei a fost determinată în 1971.

În 1983, Neurokinina A (cunoscută anterior ca substanță K sau neuromedină L) a fost izolată din măduva spinării porcine și s-a constatat, de asemenea, că stimulează contracția intestinală.

Receptor

Receptorul endogen pentru substanța P este receptorul neurokininei 1 (receptor NK1, NK1R). Aparține subfamiliei receptorilor de tahikinină a GPCR (receptor cuplat cu proteina G).  Au fost raportate și alte subtipuri de neurokinină și receptori de neurokinină care interacționează cu SP. Reziduurile de aminoacizi care sunt responsabile pentru legarea SP și antagoniștii săi sunt prezente în buclele extracelulare și regiunile transmembranare ale NK-1. Legarea SP la NK-1R are ca rezultat internalizarea de către mecanismul dependent de clatrină la endozomii acidifiați în care complexul se disociază. Ulterior, SP este degradat și NK-1R este re-exprimat pe suprafața celulei.

Substanța P și receptorul NK1 sunt larg distribuite în creier și se găsesc în regiuni ale creierului care sunt specifice pentru reglarea emoțiilor (hipotalamus, amigdala și gri periaqueductal). Ele se găsesc în strânsă asociere cu serotonina (5-HT) și neuronii care conțin norepinefrină care sunt vizați de medicamentele antidepresive utilizate în prezent. Promotorul receptorului SP conține regiuni care sunt sensibile la cAMP, AP-1, AP-4, CEBPB, și factorul de creștere epidermic. Deoarece aceste regiuni sunt legate de căile complexate de transducție a semnalului mediate de citokine, s-a propus că citokinele și factorii neurotropi pot induce NK-1. De asemenea, SP poate induce citokinele care sunt capabile să inducă factorii de transcripție NK-1.

Funcție

Prezentare generală

Substanța P ("P" de la "Preparare" sau "Pulberă") este o neuropeptidă - dar numai nominal, deoarece este omniprezentă. Receptorul său – neurokinina de tip 1 – este distribuit pe membranele citoplasmatice ale multor tipuri de celule (neuroni, glia, endoteliile capilare și limfatice, fibroblaste, celule stem, globule albe) în multe țesuturi și organe. SP amplifică sau excită majoritatea proceselor celulare.

Substanța P este un prim răspuns cheie la majoritatea stimulilor nocivi/extremi (stresori), adică cei cu potențial de a compromite integritatea biologică. SP este astfel privit ca un sistem imediat de apărare, stres, reparare, supraviețuire. Molecula, care este rapid inactivată (sau uneori activată în continuare de peptidaze) este eliberată rapid – repetitiv și cronic, după cum se justifică, în prezența unui factor de stres. Unică printre procesele biologice, eliberarea SP (și expresia receptorului său NK1 (prin procese autocrine, paracrine și endocrine)) poate să nu dispară în mod natural în bolile marcate de inflamație cronică (inclusiv cancer). SP sau NK1R-ul său, precum și neuropeptidele similare, par a fi ținte vitale capabile să satisfacă multe nevoi medicale nesatisfăcute. Eșecul studiilor de dovadă clinică a conceptului, concepute pentru a confirma diferite predicții preclinice ale eficacității, este în prezent o sursă de frustrare și confuzie în rândul cercetătorilor.

Vasodilataţie

Substanța P este un vasodilatator puternic. Vasodilatația indusă de substanța P este dependentă de eliberarea de monoxid de azot. Substanța P este implicată în vasodilatația mediată de reflexul axonilor la încălzirea locală și reacția de erupție. S-a demonstrat că vasodilatația la substanța P este dependentă de receptorul NK1 situat pe endoteliu. Spre deosebire de alte neuropeptide studiate pe pielea umană, s-a constatat că vasodilatația indusă de substanța P scade în timpul perfuziei continue. Acest lucru sugerează posibil o internalizare a neurokininei-1 (NK1). Așa cum este tipic pentru multe vasodilatatoare, are și proprietăți bronhoconstrictoare, administrate prin sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic (ramură a sistemului vagal).

Inflamaţie

SP inițiază expresia aproape tuturor mesagerii chimici imunologici cunoscuți (citokine). De asemenea, majoritatea citokinelor, la rândul lor, induc SP și receptorul NK1. SP este deosebit de excitatoare pentru creșterea și multiplicarea celulelor, prin intermediul factorilor obișnuiți, precum și a factorilor oncologici. SP este un declanșator de greață și vărsături. Substanța P și alte neuropeptide senzoriale pot fi eliberate de la terminalele periferice ale fibrelor nervoase senzoriale din piele, mușchi și articulații. Se propune ca această eliberare să fie implicată în inflamația neurogenă, care este un răspuns inflamator local la anumite tipuri de infecții sau leziuni.

Durere

Datele preclinice susțin ideea că substanța P este un element important în percepția durerii. Se crede că funcția senzorială a substanței P este legată de transmiterea informațiilor despre durere în sistemul nervos central. Substanța P coexistă cu neurotransmițătorul excitator glutamat în aferentele primare care răspund la stimularea dureroasă. Substanța P și alte neuropeptide senzoriale pot fi eliberate de la terminalele periferice ale fibrelor nervoase senzoriale din piele, mușchi și articulații. Se propune ca această eliberare să fie implicată în inflamația neurogenă, care este un răspuns inflamator local la anumite tipuri de infecții sau leziuni. Din păcate, motivele pentru care antagoniștii receptorilor NK1 au eșuat ca analgezice eficiente în studiile clinice bine efectuate de demonstrare a conceptului nu au fost încă elucidate în mod convingător.

Dispoziție, anxietate, învățare

Substanța P a fost asociată cu reglarea tulburărilor de dispoziție, anxietate, stres, ritmul respirator, neurotoxicitatea și durere. În 2014, s-a constatat că substanța P a jucat un rol în agresiunea masculilor de muște a fructelor. Recent, s-a demonstrat că substanța P poate juca un rol critic în potențarea pe termen lung a stimulilor aversivi.

Vărsături

Centrul de vărsături din medular, numit zona postrema, conține concentrații mari de substanță P și receptorul acesteia, pe lângă alți neurotransmițători precum colina, histamina, dopamina, serotonina și opioidele endogene. Activarea lor stimulează reflexul vărsăturilor. Există diferite căi emetice, iar substanța P/NK1R pare să fie în calea comună finală pentru reglarea vărsăturilor.

Creșterea celulară, proliferarea, angiogeneza

Procesele de mai sus fac parte integrantă din integritatea și repararea țesuturilor. Se știe că substanța P stimulează creșterea celulară în culturile de celule normale și canceroase, și s-a demonstrat că substanța P ar putea promova vindecarea rănilor, a ulcerelor nevindecatoare la oameni. SP și citokinele sale induse promovează multiplicarea celulelor necesare pentru reparare sau înlocuire, creșterea de noi vase de sânge. S-a sugerat că cancerul exploatează SP-NK1R pentru a progresa și a metastaza și că NK1RA-urile pot fi utile în tratamentul mai multor tipuri de cancer.